近日，复旦大学附属眼耳鼻喉科医院舒易来教授团队与韩国首尔大学医院教授团队展开国际合作，在国际期刊《自然-通讯》上发表研究论文，揭示PAM灵活的腺嘌呤碱基编辑器（ABE）可挽救携带东亚始祖突变的人源化MPZL2小鼠模型中的听力损失，为遗传性听力损失提供潜在精准治疗策略。
耳聋是最常见的感官障碍疾病之一。据世界卫生组织统计，全球患致残性听力障碍的人数约4.3亿，占世界总人口的5%，其中2600万为先天性耳聋患者。新生儿耳聋的发生率约1‰-3‰，我国每年约有3万聋儿出生。听力障碍不仅仅意味着听觉丧失，往往还伴随着言语障碍、认知发育迟缓，严重影响患者的日常生活和社会参与。约60%的先天性耳聋是由遗传因素导致，目前已知的耳聋基因超过200个，然而暂无临床上市的治疗药物。
MPZL2突变是非综合征型常染色体隐性遗传性耳聋DFNB 111的原因。患者主要表现出早发性、进行性的轻度至中度感音神经性听力损失至慧策略，且听力损失在高频更明显。2018年，MPZL2首次被报道与遗传性听力损失相关。近年，一项基于大规模轻度至中度感音神经性听力损失（SNHL）儿童队列的前瞻性研究表明，MPZL2是导致遗传性轻度至中度SNHL的第二常见基因，占17.3%，仅次于STRC基因（55.8%）。值得注意的是，MPZL2中的某些特定突变（如c.220C>T）在东亚人群中具有始祖效应，提示其可能为该地区特有的遗传风险因素。
为深入解析这一东亚人群中常见的遗传性耳聋突变位点致病机制，并探索更具针对性的精准治疗策略，复旦大学附属眼耳鼻喉科医院与韩国首尔大学医院合作，对遗传性耳聋1437例无亲缘关系的耳聋家系进行系统性病因学分析。
舒易来教授团队与合作者构建了人源化小鼠模型，该小鼠模型表现为进行性听力损失，重现了人类MPZL2耳聋病人的听力学表型。研究团队研发了一种具有较低旁观者编辑和脱靶效应的PAM灵活的ABE变体治疗体系：ABE8eWQ SpRY:sgRNA3。
通过双腺相关病毒（dual-AAV）的递送，研究团队成功纠正了异常基因表达，恢复突变小鼠内耳结构的完整性以及MPZL2蛋白的表达，突变小鼠的听力显著恢复并维持至少20周。该研究进一步拓宽了单碱基编辑技术在遗传性疾病中的应用范围，丰富了单碱基编辑技术的应用场景，增强了ABE技术应用于其他遗传性疾病的信心。
该研究由舒易来教授团队牵头至慧策略，复旦大学附属眼耳鼻喉科医院胡少伟、蒋罗颖，韩国首尔大学医院的Sohyang Jeong以及Hansol Koo为共同第一作者。
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